Genesis perustettiin Englannissa 1960-luvun puolivälissä, kun lauluntekijäkaksikot Tony Banks ja Peter Gabriel sekä Mike Rutherford ja Anthony Phillips kohtasivat Charterhouse-nimisessä sisäoppilaitoksessa. Pop-laulajanakin tunnetun Jonathan Kingin tuottama debyyttialbumi From Genesis to Revelation ilmestyi vuonna 1969.
Suurempaa listamenestystä Genesis ei kuitenkaan uransa alkuvaiheissa saavuttanut. Yhtyeen tavaramerkkinä olivat pitkät, radiosoittoon sopimattomat kappaleet, jotka oli progressiivisen rockin tapaan sovitettu runsaasti ja mielikuvituksellisesti.
Genesiksen kokoonpano muuttui 1970-luvun alussa ratkaisevalla tavalla, kun Phillips jätti yhtyeen ja Phil Collinsista tuli ryhmän ensimmäinen vakituisempi rumpali. Mukaan tuli myöhemmin myös kitaristi Steve Hackett. Genesis kehitti jo tällöin visuaalisen ja kekseliään live-shown, vaikka rahaa oli käytössä niukalti.
Päävokalisti Peter Gabriel loi itselleen kiehtovan teatraalisen lavapersoonallisuuden käyttämällä omalaatuisia pukuja ja naamioita muun yhtyeen pysyessä vielä taustalla. Ahkeralla keikkailulla Genesis loi sekä Englannissa, Manner-Euroopassa että Yhdysvalloissa uskollisen perusyleisön. Tälle pohjalle oli hyvä rakentaa pitkällistä uraa, ja kuudennen (Selling England by the Pound, 1973) ja seitsemännen (The Lamb Lies Down on Broadway, 1974) albuminsa myötä yhtye oli saavuttanut sekä listoilla että kiertueilla vankan suosion.
Suosiosta huolimatta Genesiksen tarun epäiltiin jo olevan lopussa, kun värikäs päävokalisti Peter Gabriel lähti yhtyeestä vuonna 1975. Phil Collins omaksui kuitenkin laulajan roolin vaikeuksitta, ja seuraava LP A Trick of the Tail osoittautui ryhmän siihen asti menestyksekkäimmäksi albumiksi. Kun kitaristi Steve Hackett jätti Genesiksen vuonna 1977, yhtyeen kokoonpano vakiintui trioksi Banks-Rutherford-Collins. Seuraavan albumin nimi oli osuvasti And Then There Were Three, ja 1980- ja 1990-luvuilla sitä seurasivat mm. Duke, Abacab, Genesis, Invisible Touch ja We Can?t Dance, jotka vakiinnuttivat Genesiksen aseman yhtenä rockin super-ryhmistä.
Huolimatta siitä, että Phil Collins on vuodesta 1981 lähtien luonut itselleen erittäin menestyksekkään soolouran, Genesiksen omat albumit ovat samaan aikaan rikkoneet myyntiennätyksiä. Esimerkiksi vuoden 1986 Invisible Touch -albumilta nousi USA:n Top Ten -listalle peräti viisi singleä, ja vuoden 1991 We Can?t Dance -albumia on myyty yli 10 miljoonaa kappaletta.
Taalojen virratessa tiuhaan tahtiin Genesiksen kirstuun yhtye pääsi toteuttamaan kunnianhimoaan myös lavaesiintymisissään. Vuosien 1981-1982 ennätyksiä rikkovalla Pohjois-Amerikan-kiertueellaan he esittelivät uuden vallankumouksellisen Varilite- valaistusjärjestelmän, ja kymmenen vuotta myöhemmin vuorossa olivat valtavat videokankaat.